Le bâtiment abrite, sous l'Ancien Régime, les services administratifs du duché de Guise, notamment l'auditoire du bailliage (avec la prison au rez-de-chaussée, la salle d'audience et le greffe à l'étage) et la maîtrise des eaux et forêts. La date de 1571, gravée sur une pierre calcaire encastrée dans le mur de la façade arrière sur cour, doit correspondre à la date de construction de l'édifice, qui est largement remanié, voire reconstruit au 17e siècle, selon la date de 1629 portée par fers d'ancrage sur la façade de l'aile nord en retour d'équerre sur cour, détruite dans les années 1970.

A la même époque, en 1613, Charles de Lorraine concède à la ville de Guise l'aile droite sur rue du bâtiment pour y installer l'hôtel de ville, aménagé par le maçon Jean-Michel Modion, puis détruit en 1914. Les officiers municipaux sont également autorisés jusqu'à la fin de l'Ancien Régime à utiliser l'auditoire seigneurial. Le portail en pierre de l'auditoire semble dater du début du 18e siècle, tandis qu'un escalier avec rampe en fer forgé trahit une intervention dans les années 1770-1780. Les archives attestent qu'en 1776 Louis-Joseph de Bourbon, prince de Condé et duc de Guise, commence (ou envisage) de faire détruire l'auditoire qui serait remplacé par un bâtiment neuf, décision à laquelle s'oppose le magistrat Jean-Nicolas-Benoît Desmoulins, ancien maire et lieutenant au bailliage seigneurial, et père du futur conventionnel Camille Desmoulins. L'ancien auditoire semble toujours être au 19e siècle le siège de l'administration du domaine de Guise, transféré en 1872 par le prince Henri d'Orléans, duc d'Aumale, au château du Nouvion-en-Thiérache. L'hôtel de Condé abrite par la suite l'école primaire supérieure de jeunes filles, pour laquelle les locaux sont remaniés dans l'entre-deux-guerres par l'architecte Jean Canonne (qui construit notamment en 1936 une aile moderne en brique à l'emplacement de l'ancien hôtel de ville), tandis qu'un embryon de musée est constitué en 1911 avec des tableaux, objets et mobilier appartenant à la ville. En 1939, l'ensemble des locaux est dévolu à l'hôpital dont les bâtiments viennent d'être détruits. Ce dernier s'installe sur un nouveau site en 1963, et l'édifice, amputé de son aile en retour d'équerre sur cour, est utilisé par divers services administratifs municipaux.