L'évolution de l'ameublement de l'église de Guise est mal connue jusqu'au 19e siècle, et n'est documentée que par quelques objets conservés ou des pièces d'archives publiées dans des ouvrages historiques. La reconstruction de l'église, dans la première moitié du 16e siècle, a vraisemblablement été accompagnée du renouvellement, au moins partiel, du décor (verrières) et de l'ameublement (autel dont il subsiste la dédicace). L'édifice profite d'un embellissement au début du 17e siècle, grâce au don de tentures et à des travaux effectués au maître-autel par un sculpteur de Liesse nommé Gérard Collignon. L'installation d'un mobilier au goût du jour se poursuit au 18e siècle, comme en témoignent par exemple les travaux effectués à sa chapelle par Nicolas Delettres, bailli du duché, et la pose de fonts baptismaux en marbre en 1767. Après la destruction de quelques monuments funéraires, et la vente du mobilier en 1792-1793, l'église est réparée au début du 19e siècle (les dalles funéraires de la collégiale et du cimetière saint-Médard sont réutilisées en dallage) et reçoit du mobilier provenant d'autres édifices religieux. Un mobilier néo-gothique et des verrières figurées sont installés dans le 3e quart du 19e siècle. Enfin, la restauration de l'édifice, après 1918, a été suivie d'un renouvellement d'une partie de l'ameublement et du décor (autels, revêtement mural en mosaïque, chemin de croix, statues, verrières), dans le style Art déco. L'installation d'un nouvel autel, en avant du chœur, résulte du renouvellement de la liturgie, vers 1969.