L'hôpital de Guise est fondé en 1196 par lettres patentes d'Adelvie, dame de Guise, sur un emplacement situé aujourd'hui en face de l'église, rue de la Citadelle. Il est restauré à la fin du 13e siècle par Jeanne de Châtillon, veuve de Pierre de France, duc d'Alençon, et sœur de Jean de Châtillon, seigneur de Guise. Il est transféré au milieu du 15e siècle face à l'église paroissiale, en l'hôtel de Wattigny que le roi Jean II le Bon vient de confisquer pour félonie, et d'où Marie de Lorraine, duchesse de Guise, le trouvant vétuste, décide de le faire transférer à un autre emplacement.

A cette fin, elle acquiert au faubourg de Landrecies la ferme appelée la Grosse Tête ou la Cour de Wassigny, qu'elle fait reconstruire et lègue à l'hôpital par testament en date du 27 septembre 1680, accompagnée d'une généreuse dotation. La chapelle est placée sous le double vocable de saint Jean-Baptiste et de sainte Geneviève, et les filles de la Charité de Saint-Vincent de Paul tiennent l'établissement qui comprend un hôpital civil de cent lits. D'après des descriptions anciennes, le portrait de Marie de Lorraine ornait la salle d'administration, tandis que la chapelle abritait le portrait des deux premières supérieures, Geneviève Gaultier et Louise Patureau, disparues respectivement en 1736 et 1738. En 1830, Louis-Joseph de Bourbon, dernier prince de Condé et duc de Guise, aurait offert pour la chapelle un grand tableau de la Vierge signé Debacq : peut-être Charles-Alexandre Debacq (1804-1853), peintre d'histoire français.

Fief mouvant du duché de Guise, l'hôpital est administré en premier lieu par le bailli ducal. Quelques modifications interviennent au 18e siècle : extension des deux ailes (1718-1719), puis du bâtiment des soeurs pour abriter la pharmacie (1727), construction d'une horloge dans le clocher (1747). Au milieu du 19e siècle de nouveaux pavillons dont un asile de vieillards sont construits dans les cours latérales, tandis qu'un don du docteur Louis Devillers en 1925 permet de construire une maternité. La majeure partie de l'hôpital est détruite par l'explosion d'un camion en 1939, et les services sont transférés dans les locaux de l'école supérieure de jeunes filles, rue Chanteraine, abritée dans l'ancien hôtel de Condé. L'hospice de vieillards, en revanche, demeure dans les locaux épargnés de l'hôpital jusqu'en 1963. Ces derniers sont détruits vers 1980, à l'exception du pavillon de la maternité, devenu salle polyvalente sous le nom de salle Beauval. En 1959 ont été mis au jour à l'emplacement de la chapelle trois dalles funéraires, dont celle de Louise Patureau.